近日，上海交大宣布該校教授張萬(wàn)斌領(lǐng)銜的科研團隊使用常規化學(xué)合成方法首次實(shí)現了抗瘧藥物青蒿素的高效人工半合成，使青蒿素可以實(shí)現大規模工業(yè)化生產(chǎn)。這也是全球第一例用常規化學(xué)方法實(shí)現青蒿素的高效人工半合成。

　　早在2012年1月，德國一個(gè)研究小組宣布推出一種從“廢料”中取材合成抗瘧藥物青蒿素的方法。從植物中提取青蒿素時(shí)，通常會(huì )產(chǎn)生大量含有青蒿酸的廢料，而青蒿酸與青蒿素在分子結構上較為接近。研究人員在實(shí)驗室中利用光反應器能由青蒿酸快速合成青蒿素。

用于提取青蒿素的黃花蒿

　　上海交大的創(chuàng )新之處在于，研究人員找到一種特定催化劑，將青蒿酸還原后所得到的二氫青蒿酸經(jīng)過(guò)一個(gè)無(wú)須光照的常規合成途徑，可方便高效地得到過(guò)氧化二氫青蒿酸。然后，經(jīng)氧化重排可高收率地得到青蒿素。該方法合成路線(xiàn)短，收率接近60%，合成效率高。

　　專(zhuān)家點(diǎn)評：

　　廣州中醫藥大學(xué)教授曾慶平：

　　青蒿素是從中草藥黃花蒿（習慣稱(chēng)青蒿）中提取的一種具有抗瘧功效的倍半萜內酯過(guò)氧化物，其高生物利用度水溶性化學(xué)衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚及其復方已被列入世界衛生組織發(fā)布的《基本藥品目錄》。我國云貴川地區盛產(chǎn)野生青蒿，近年來(lái)又興起了大面積青蒿人工種植的熱潮。

　　青蒿分布地域非常狹窄，青蒿素含量普遍偏低，中國以外的國家或地區分布的野生青蒿因青蒿素產(chǎn)量太低而沒(méi)有商業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值，無(wú)法滿(mǎn)足全球抗瘧藥市場(chǎng)的采購需求，導致非洲廣大瘧區的大量瘧疾病人沒(méi)有充足的抗瘧藥供應。

　　如果把天然青蒿合成青蒿素的過(guò)程比喻為“母雞孵蛋（生小雞）”，那么采用化學(xué)方法半合成青蒿素就相當于把“蛋”從“母雞”肚子底下拿出來(lái)放入人工孵箱里“孵化”出“小雞”。有人會(huì )問(wèn)：為什么不直接搞人造“雞”呢？也就是為什么不直接合成青蒿素呢？

　　其實(shí)，早在上世紀80年代初期，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的周維善小組就在實(shí)驗室完成了青蒿素的全化學(xué)合成，但因為化學(xué)合成的成本太高，上生產(chǎn)線(xiàn)很不劃算。還有就是化學(xué)合成周期長(cháng)，而且工藝復雜，尤其是引入過(guò)氧基團的光氧化或化學(xué)氧化的產(chǎn)率不理想。因此，這樣的成本太高了。

　　從經(jīng)濟效益上考慮，還是離不開(kāi)“雞下蛋”和“蛋孵雞”兩個(gè)階段，作為“蛋”的青蒿素前體（如青蒿酸）只能靠作為“雞”的青蒿下出來(lái)。不過(guò)，國外有人早就想到了搞人造“蛋”的點(diǎn)子，就是利用基因工程的方法在微生物體內合成青蒿酸。他們把青蒿素合成基因逐一導入大腸桿菌或酵母細胞中，然后利用發(fā)酵罐培養菌體就能大量生產(chǎn)青蒿酸。

　　以美國伯克利加州大學(xué)Keasling小組多年的研究成果為基礎，AmyrisBiotechnologies公司不僅用遺傳修飾的大腸桿菌及酵母生產(chǎn)出青蒿酸，而且以化學(xué)催化法將青蒿酸轉化成青蒿素，目前正在緊鑼密鼓地加快由微生物來(lái)源的青蒿酸化學(xué)半合成青蒿素的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

　　無(wú)論是德國馬普研究所Seeberger團隊還是我國上海交大張萬(wàn)斌團隊，他們的研究工作所解決的都只是“蛋”的“孵化”問(wèn)題，也就是如何將青蒿酸高效率地轉變成青蒿素，并不涉及“蛋”的來(lái)源。至于究竟是采用天然“蛋”還是人造“蛋”，歸根結底還是成本說(shuō)了算。前者是直接從大田種植的青蒿植株體內提取青蒿酸，后者是從發(fā)酵罐培養的基因工程微生物中分離青蒿酸。

　　大家知道，從青蒿中提取青蒿素時(shí)，青蒿酸實(shí)際上是無(wú)用的“廢料”。若能將廢物利用并變廢為寶，則無(wú)形中降低了青蒿素的生產(chǎn)成本。從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，上海交大利用具有自主知識產(chǎn)權的新技術(shù)將青蒿酸轉化成青蒿素應該具有很強的市場(chǎng)競爭力，這一單純的化學(xué)催化步驟當然可以實(shí)現工業(yè)化生產(chǎn)規模。

　　青蒿中存在高雙氫青蒿酸與高青蒿素的“雙高”品系（雙氫青蒿酸化學(xué)型）和高青蒿酸與低青蒿素的“一高一低”品系（青蒿酸化學(xué)型）。在收獲期，無(wú)論何種青蒿化學(xué)型，青蒿葉片中的雙氫青蒿酸含量都比青蒿素含量高15~20倍。由此可見(jiàn)，利用青蒿酸或雙氫青蒿酸的化學(xué)轉化反應生產(chǎn)青蒿素大有潛力可挖。

　　如果我國的生產(chǎn)企業(yè)利用青蒿素提取后剩下的“下腳料”生產(chǎn)青蒿素，那么因為成本較低可能具有較強的市場(chǎng)競爭優(yōu)勢。但是，若準備以微生物生產(chǎn)的青蒿酸作為原料合成青蒿素，則恐怕會(huì )遭遇國外的重重專(zhuān)利壁壘，因為他們幾乎已將全部青蒿素合成有關(guān)的基因都申請了專(zhuān)利保護。

　　可能還有人會(huì )問(wèn)：為什么不能讓微生物全合成青蒿素呢？這正是困惑全世界科學(xué)家的最大難題，因為青蒿素生物合成需要青蒿“腺狀毛囊”（glandular trichome）提供特有的油相疏水環(huán)境，并且需要單線(xiàn)態(tài)氧的催化，而現有的任何一種微生物都無(wú)法模擬這樣獨特的生化微環(huán)境。

　　因此，到目前為止，國內外人工合成青蒿素的方法仍然是生物與化學(xué)相結合的半合成法，即所謂“兩步法”，而要實(shí)現青蒿素的“一步法”全生物合成或全化學(xué)合成，并完全實(shí)現工廠(chǎng)化生產(chǎn)，估計還有很長(cháng)的路要走。